TACE联合靶向与免疫的“组合拳”正破局而来，显著提升疗效，开启综合治疗新篇章。

　　肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤，大多数患者在确诊时已处于中晚期，丧失了根治性手术的机会。对于不可切除的局限性中期肝癌，经导管动脉化疗栓塞（TACE）作为国际指南推荐的标准治疗方案，其通过向肿瘤供血动脉灌注化疗药物并联合栓塞剂，实现局部高浓度化疗的同时阻断肿瘤血供，从而达到控制局部病灶的目的。然而，TACE的临床应用存在明确的局限性。首先，TACE治疗主要作用于局部病灶，对潜在的微转移灶或已存在的远处转移缺乏控制能力。其次，栓塞导致的缺血缺氧环境会反馈性上调血管内皮生长因子的表达，反而可能促进肿瘤血管新生和疾病进展。此外，仍有相当比例的患者在接受TACE治疗后出现局部复发或远处转移，提示单一局部治疗手段难以实现长期疾病控制。

　　近年来，HCC的系统治疗取得了实质性进展。酪氨酸激酶抑制剂通过抑制VEGF、PDGF等信号通路，发挥抗血管生成和抗肿瘤增殖作用；免疫检查点抑制剂（ICIs）则通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4等抑制性通路，重新激活机体抗肿瘤免疫应答。多项Ⅲ期临床研究已证实，上述策略可显著提升客观缓解率（ORR）并延长总生存期（OS），推动晚期HCC治疗进入新阶段。在这一背景下，TACE与系统治疗的联合应用引起了广泛关注。一项发表于Journal of Gastrointestinal Cancer的一篇综述系统整合了TACE联合系统治疗的临床证据[1]，围绕机制基础、疗效数据等展开分析，为中晚期HCC的多学科整合治疗提供了重要参考。本文对其核心观点与关键数据进行提炼与解读，以飨读者。

　　研究结果

　　TACE联合索拉非尼是探索最早、临床数据最为丰富的联合方案之一。一项纳入47例BCLC B期（81%）和C期（19%）肝癌患者的前瞻性单臂研究显示[2]，TACE联合索拉非尼治疗后ORR达到56.1%，疾病控制率（DCR）68.2%，中位OS 18.5个月；在中国开展的一项纳入304例患者的前瞻性研究，通过倾向评分匹配分析比较了TACE联合索拉非尼与单纯TACE的疗效[3]，结果显示联合治疗组中位OS从5.1个月显著延长至7.5个月（HR=0.61, 95% CI 0.423-0.884, P=0.009），中位疾病进展时间（TTP）从4.3个月延长至6.3个月（HR=0.60, 95% CI 0.422-0.853, P=0.004）。在美国进行的一项单臂Ⅱ期临床研究（50例）[4]显示，持续接受索拉非尼联合TACE治疗的患者中位OS为20.4个月，中位TTP为13.9个月。然而，随机对照试验的结果并不完全一致。一项全球多中心的SPACE研究（307例）[5]纳入中期肝癌患者，随机分配至TACE联合索拉非尼组或TACE联合安慰剂组，结果显示联合组ORR和DCR虽优于对照组，但中位TTP无显著差异（169天 vs 166天；HR=0.797, 95% CI 0.588-1.080, P=0.072）。该研究中，索拉非尼组腹泻发生率为52.9%，安慰剂组为17.2%；手足皮肤反应发生率分别为46.4%和6.6%，与已知安全性特征一致。这些研究结果的异质性提示，患者选择、治疗方案和给药时机等因素均可能影响联合治疗的临床获益。

　　随着仑伐替尼在临床试验中证实不劣于索拉非尼[6]，TACE联合仑伐替尼成为新的研究热点。一项来自日本的前瞻性多中心单臂研究（62例）[7]显示，TACE联合仑伐替尼治疗使ORR达到88.7%，中位无进展生存期（PFS）达28.0个月（90% CI 25.1-31.0），中位OS尚未达到。LAUNCH研究（338例）[8]比较了TACE联合仑伐替尼与仑伐替尼单药用于晚期肝癌的疗效和安全性，结果显示联合组ORR显著更高（54.1% vs 25.0%，P<0.001），中位OS（17.8个月 vs 11.5个月；HR=0.45, 95% CI 0.33-0.61, P<0.001）和中位PFS（10.6个月 vs 6.4个月；HR=0.43, 95% CI 0.34-0.55, P<0.001）均显著优于单药组，而≥3级不良事件发生率两组相似（16.5% vs 16.8%）。与此同时，TACE与免疫治疗的整合逐步推进。一项单臂前瞻性多中心Ⅱ期研究（55例）[9]显示，在不可切除肝癌患者中，TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗可获得76.4%的ORR和54.5%的转化切除率；另一项前瞻性试点研究（11例）[10]评估了TACE联合卡瑞利珠单抗作为中期肝癌术前桥接治疗的疗效和安全性，TACE治疗后ORR达72.7%、DCR达100.0%，经卡瑞利珠单抗治疗后ORR和DCR均提升至100.0%。

　　阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为晚期肝癌一线标准方案，其与TACE联合的探索同样显示出积极信号。一项多中心单臂研究（21例）[11]评估了TACE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗方案在超“up-to-seven”标准的中期肝癌患者中的疗效和安全性，结果显示最佳客观缓解率为42.9%（RECIST 1.1）和61.9%（mRECIST），疾病控制率达100%，12个月总生存率为90.5%。另一项多中心回顾性研究（155例）[12]评估了TACE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗对比单纯TACE治疗中期肝细胞癌患者的疗效与安全性。经倾向性评分匹配后（42对），联合治疗组的ORR（66.7% vs 38.1%，P=0.009）和DCR（92.9% vs 57.1%，P<0.001）均显著更高；中位OS（未达到 vs 21.4个月，P=0.008）和中位PFS（21.7个月 vs 9.7个月，P=0.009）也均显著优于单纯TACE组。常见不良事件包括肝转氨酶升高、高血压和蛋白尿，未出现非预期安全性问题。

　　综合上述研究证据，TACE联合系统治疗已展现出良好的协同抗肿瘤作用。无论是联合索拉非尼、仑伐替尼等TKIs，还是联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗等免疫治疗方案，均可进一步提高患者的ORR，并带来OS的延长。基于此，围绕TACE联合不同系统治疗策略的临床探索正在持续推进，旨在进一步明确最优、最安全的联合方案，并优化治疗时序与给药剂量。

　　总结

　　随着HCC治疗策略的不断演进，TACE为基础的治疗模式在与不断更新迭代的系统治疗方案联合应用时，展现出日益突出的潜力，尤其是ICIs联合抗VEGF药物或TKIs的三联治疗策略。在机制层面，ICIs与TACE联合可增强抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞清除；而抗VEGF/TKIs的加入则有助于抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。免疫治疗与靶向治疗药物的多模式联合，在强化抗肿瘤效应的同时，整体毒性仍维持在可控范围，使该策略在临床实践中具备较好的可行性。

　　未来，若经随机Ⅲ期临床试验进一步验证，三联治疗方案有望成为中晚期HCC的标准治疗选择。该策略通过TACE实现多靶点局部控制，同时依托ICIs及抗VEGF/TKIs发挥系统性抗肿瘤作用，可能进一步提高ORR和生存率，并通过肿瘤缩小实现降期转化，为部分患者争取手术或肝移植机会。

　　参考文献：

　　[1] Akyildiz A, Yavuz BG, Ismayilov R, Buyukaksoy M, Sozen S, Eid JR, Avritscher R, Sunyoung L, Yalcin S, Kaseb AO. Comprehensive Review of Transarterial Chemoembolization Plus Systemic Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma. J Gastrointest Cancer. 2025 Sep 27;56(1):194.

　　[2] Morelli G, et al. The combination of sorafenib with transarterial chemoembolisation for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(2):205–13.

　　[3] Bai W, et al. Sorafenib in combination with transarterial chemoembolization improves the survival of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a propensity score matching study. J Dig Dis. 2013;14(4):181–90.

　　[4] Cosgrove DP,et al. Open-label single-arm phase II trial of sorafenib therapy with drug-eluting bead transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: clinical results. Radiology. 2015;277(2):594–603.

　　[5] Lencioni R, et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: the SPACE trial. J Hepatol. 2016;64(5):1090–8.

　　[6] Yamashita T,et al. REFLECT-a phase 3 trial comparing efficacy and safety of lenvatinib to sorafenib for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: an analysis of Japanese subset. J Gastroenterol. 2020;55(1):113–22.

　　[7] Kudo M, et al. A phase 2, prospective, multicenter, single-arm trial of transarterial chemoembolization therapy in combination strategy with lenvatinib in patients with unresectable intermediatestage hepatocellular carcinoma: TACTICS-L trial. Liver Cancer. 2024;13(1):99–112.

　　[8] Peng Z, et al. Lenvatinib combined with transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma: a phase III, randomized clinical trial (LAUNCH). J Clin Oncol. 2023;41(1):117–27.

　　[9] Wu XK, et al. Transcatheter arterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus camrelizumab as conversion therapy for unresectable hepatocellular carcinoma: a single-arm, multicentre, prospective study. EClinicalMedicine. 2024;67:102367.

　　[10] Huo H, et al. Transarterial chemoembolization plus camrelizumab is an effective and tolerable bridging therapy for patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma: a pilot study. Oncol Lett. 2023;26(5):465.

　　[11] Wang K, et al. Early Experience of TACE combined with atezolizumab plus bevacizumab for patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma beyond up-to-seven criteria: a multicenter, single-arm study. J Oncol. 2023;2023:6353047.

　　[12] Zheng Y, et al. Transarterial chemoembolization combined with atezolizumab plus bevacizumab versus transarterial chemoembolization alone in intermediate-stage hepatocellular carcinoma: a multicenter retrospective study. J Hepatocell Carcinoma. 2024;11:1079–93.

　　审批编号：CN-182822有效期至：2027-05-20

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